Waar we staan — en waarom het niet genoeg is
De eerste drie delen beschreven een probleem. Ze lieten zien hoe het cholesterolverhaal, dat decennialang de cardiologie domineerde, steeds meer scheuren vertoont. Hoe de obsessie met één enkel molecuul — LDL-cholesterol — ertoe leidde dat we een veel fundamenteler proces over het hoofd zagen: chronische ontsteking.
Maar een probleem beschrijven is niet genoeg. De vraag die nu voorligt is: wat gaat er precies mis in het lichaam? Waarom falen de reparatiemechanismen die ons normaal beschermen? En wat kunnen we eraan doen?
Het lichaam beschikt over krachtige mechanismen om schade te herstellen en ontsteking op te lossen. Bij atherosclerose falen deze mechanismen. Deel IV onderzoekt waarom — en wat de wetenschap nu ontdekt over mogelijke oplossingen.
Dit vierde deel vertelt het verhaal van een kentering die zich nu voltrekt. Het gaat niet over het verwerpen van bestaande kennis, maar over het aanvullen ervan. Niet óf-óf, maar én-én.
De wetenschappers die u in de komende hoofdstukken zult ontmoeten — Charles Serhan, Ira Tabas, Paul Ridker, Peter Libby, Nicholas Leeper — hebben stuk voor stuk bijgedragen aan een nieuw begrip van hart- en vaatziekten. Hun werk laat zien dat atherosclerose niet simpelweg een kwestie is van ‘te veel cholesterol’, maar van een immuunsysteem dat vastloopt.
Ontsteking die niet stopt
In 1999 publiceerde Russell Ross een baanbrekend overzichtsartikel in The New England Journal of Medicine waarin hij atherosclerose herdefinieerde als een ontstekingsziekte. Het was een keerpunt. Maar het duurde nog jaren voordat de gevolgen van die stelling duidelijk werden.
Het menselijk lichaam is een meester in het genezen van zichzelf. Wanneer u zich snijdt, begint onmiddellijk een cascade van gebeurtenissen: bloedplaatjes stelpen de bloeding, immuuncellen ruimen bacterieën op, en ontstekingssignalen trekken reparatieploegen aan. Binnen dagen is de wond gesloten. Binnen weken is het litteken aan het vervagen.
Dit proces van genezing — van het oplossen van ontsteking — werd lang beschouwd als iets passiefs. Alsof de ontsteking vanzelf uitdoofde wanneer de bedreiging was verdwenen, zoals een vuur dat uitbrandt wanneer het brandhout op is. Maar dat beeld klopte niet.
‘Waar men lang dacht dat resolutie een passief proces was, weten we nu dat het een actief proces is, met meer dan 28 leden van de SPM-superfamilie die een cruciale, vereiste rol spelen.’
— Charles Serhan, Harvard Medical School, ontdekker van Specialized Pro-resolving Mediators
Charles Serhan, een biochemicus aan Harvard Medical School, ontdekte in de jaren negentig dat het lichaam een hele familie van moleculen produceert die specifiek zijn ontworpen om ontsteking actief te beëindigen. Hij noemde ze Specialized Pro-resolving Mediators, of SPM’s: lipoxines, resolvines, protectines en maresines.
Elk van deze moleculen heeft een specifieke taak. Sommige remmen de instroom van neutrofielen af. Andere stimuleren macrofagen om dode cellen op te ruimen. Weer andere bevorderen weefselherstel. Samen vormen ze een elegant opruim- en herstelprogramma dat normaal gesproken elke ontsteking tot een goed einde brengt.
Lipoxines — remmen neutrofielinstroom en bevorderen macrofaagactiviteit
Resolvines (uit omega-3 vetzuren) — stoppen ontstekingssignalen actief
Protectines — beschermen weefsel tegen verdere schade
Maresines — bevorderen weefselherstel en regeneratie
Bij atherosclerose gaat dit systeem mis. De ontsteking in de vaatwand begint als een normale reactie op schade, maar het oplossingsprogramma wordt nooit voltooid. De SPM-productie is verstoord. De macrofagen die de rommel zouden moeten opruimen, falen. Het resultaat is een chronische, niet-oplossende ontsteking die de vaatwand langzaam vernietigt.
‘Atherosclerose is niet zomaar een ontsteking van de vaatwand. De kenmerken van instabiele plaques zijn in feite kenmerken van een mislukte resolutie van chronische ontsteking.’
— Magnus Bäck, Karolinska Institutet, Stockholm
Dit inzicht verandert de manier waarop we naar de ziekte kijken. Het probleem is niet alleen dat er ontsteking is — ontsteking is een normaal en noodzakelijk proces. Het probleem is dat de ontsteking niet opgelost wordt. Het verschil tussen een snee die geneest en een ader die dichtgaat, is niet de aanwezigheid van ontsteking, maar het falen van resolutie.
Het opruimteam dat niet meer opruimt
Macrofagen zijn de opruimploegen van het immuunsysteem. Deze witte bloedcellen patrouilleren door het lichaam en verslinden alles wat er niet hoort: bacteriën, virussen, celresten, en — cruciaal — dode en stervende cellen. Dit opruimen van dode cellen heet efferocytose, van het Latijnse efferre: ten grave dragen.
In gezond weefsel is efferocytose uiterst efficiënt. Stervende cellen geven ‘vind-mij’-signalen af die macrofagen aantrekken, en ‘eet-mij’-signalen die de opname triggeren. Het proces is zo snel dat u zelden dode cellen ziet in gezond weefsel, hoewel er dagelijks miljoenen cellen afsterven.
‘We hopen dat we macrofagen kunnen herprogrammeren zodat ze beter worden in efferocytose.’
— Ira Tabas, Columbia University, pionier efferocytose-onderzoek
Ira Tabas, een arts-onderzoeker aan Columbia University, heeft decennia besteed aan het bestuderen van dit proces in atherosclerotische plaques. Wat hij ontdekte is alarmerend: in de vaatwand van atherosclerosepatiënten is efferocytose ernstig verstoord. Macrofagen die de dode cellen zouden moeten opruimen, falen in hun taak.
Het gevolg is een groeiende kern van dood celmateriaal in de plaque — de zogenaamde necrotische kern. Dit dode materiaal lekt ontstekingssignalen die nog meer immuuncellen aantrekken, die op hun beurt ook vastlopen en afsterven. Een vicieuze cirkel die de plaque steeds instabieler maakt.
‘Je hebt een situatie waarin de vuilnisophaaldienst niet doorheeft dat er vuilnis ligt dat opgeruimd moet worden.’
— Nicholas Leeper, Stanford University, vasculair bioloog
Nicholas Leeper, vasculair bioloog aan Stanford University, ontdekte een van de redenen waarom dit gebeurt. Cellen in de plaque brengen een molecuul tot expressie genaamd CD47 — een ‘eet-mij-niet’-signaal dat normaal gezonde cellen beschermt tegen opruiming. In de plaque zorgt dit signaal ervoor dat dode cellen onzichtbaar worden voor de opruimploeg, zelfs wanneer ze allang opgeruimd hadden moeten worden.
Gezonde vaatwand
Efficiënte efferocytose. Dode cellen worden snel opgeruimd. SPM-productie is normaal. Ontsteking lost op.
Atherosclerotische plaque
Defecte efferocytose. Dode cellen hopen op. SPM-productie faalt. Ontsteking wordt chronisch.
‘Efferocytose is geen simpele opruimactie maar een dynamisch programma dat de macrofaag zelf verandert en voorbereidt op weefselreparatie.’
— Amanda Doran & Ira Tabas, “More Than a Cleanup Crew”, Vanderbilt / Columbia
Amanda Doran van Vanderbilt University publiceerde samen met Tabas een artikel getiteld “More Than a Cleanup Crew”, waarin ze lieten zien dat efferocytose veel meer is dan alleen opruimen. Wanneer een macrofaag een dode cel opslokt, verandert dat de macrofaag zelf: het activeert programma’s voor ontstekingsremming en weefselherstel. Wanneer efferocytose faalt, falen dus ook de daaropvolgende reparatieprocessen.
Het bewijs dat ontsteking er zelfstandig toe doet — Niet óf-óf, maar én-én
Paul Ridker droomde meer dan twintig jaar van één enkel experiment. Als cardioloog aan het Brigham and Women’s Hospital in Boston had hij al in de jaren negentig ontdekt dat CRP — een ontstekingsmarker — hartaanvallen even goed voorspelde als cholesterol. Maar correlatie is geen causaliteit. Om te bewijzen dat ontsteking niet slechts een bijverschijnsel was maar een oorzakelijke factor, moest je ontsteking verminderen zonder het cholesterol te veranderen, en kijken of het aantal hartaanvallen daalde.
Dat experiment werd CANTOS: de Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study. Meer dan 10.000 patiënten die al een hartaanval hadden gehad en ondanks behandeling een verhoogd CRP hielden, kregen canakinumab — een antilichaam dat specifiek interleukine-1β blokkeert, een sleutelmolecuul in de ontstekingscascade. Het middel verlaagde de ontsteking. Het raakte het cholesterol niet aan.
10.061 patiënten met eerder hartinfarct en verhoogd CRP. Canakinumab blokkeerde IL-1β (ontsteking) zonder cholesterol te verlagen. Resultaat: 15% minder cardiovasculaire complicaties bij de hoogste responders.
‘Deze resultaten zijn het eindpunt van meer dan twintig jaar onderzoek. We weten al lang dat de helft van alle hartaanvallen optreedt bij mensen die geen hoog cholesterol hebben. CANTOS bewijst voor het eerst dat ontsteking een onafhankelijke, causale rol speelt.’
— Paul Ridker, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School
De resultaten, gepubliceerd in 2017 in The New England Journal of Medicine, waren historisch. Voor het eerst was aangetoond dat je het aantal hartaanvallen en beroertes kon verminderen door puur op ontsteking in te grijpen, zonder het cholesterolgehalte te veranderen. Het was het bewijs dat Ridker twintig jaar had gezocht.
‘Cardiologen zullen over ontsteking moeten leren wat we dertig jaar geleden over cholesterol leerden.’
— Paul Ridker, Brigham and Women’s Hospital
Peter Libby, ook aan Harvard en een van de grondleggers van de ontstekingshypothese, was niet minder uitgesproken over de betekenis van CANTOS.
‘CANTOS is het allereerste bewijs dat ingrijpen op ontsteking de uitkomsten kan verbeteren, onafhankelijk van lipidenverlaging. Dit verandert ons vakgebied.’
— Peter Libby, Harvard Medical School, grondlegger ontstekingshypothese
Maar zowel Ridker als Libby benadrukken dat het niet gaat om het verwerpen van de rol van cholesterol. Het gaat om het aanvullen ervan. De werkelijkheid is genuanceerder dan welk kamp dan ook wil toegeven.
‘Er zijn mensen die een valse tegenstelling proberen te creëren tussen lipiden en ontsteking. Maar de biologie maakt dat onderscheid niet. Het is niet óf-óf. Het is én-én.’
— Peter Libby, Harvard Medical School
Libby heeft in de loop der jaren een steeds dieper begrip ontwikkeld van hoe ontsteking en lipiden met elkaar verweven zijn. Zijn meest recente werk schetst een beeld van atherosclerose als een ziekte waarbij de verdedigingsmechanismen van het lichaam zich tegen de gastheer keren — een thema dat door de hele moderne immunologie loopt.
‘Wij worden geconfronteerd met ziekten, waaronder atherosclerose, waarbij dezelfde strijders die we gebruiken om indringers te bestrijden, zich tegen ons keren en in feite de ziekte zelf worden.’
— Peter Libby, Harvard Medical School
Het immuunsysteem dat verandert
Er is nog een stuk van de puzzel dat pas recent op zijn plaats is gevallen, en het verandert ons begrip van waarom hart- en vaatziekten zo sterk toenemen met de leeftijd. Het heet CHIP — Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential — en het beschrijft een fenomeen dat tot voor kort volledig onbekend was.
In de loop van het leven verzamelen stamcellen in het beenmerg mutaties. De meeste van deze mutaties zijn onschuldig. Maar sommige geven de gemuteerde stamcel een groeivoordeel, waardoor die cel en al haar nakomelingen — een kloon — een steeds groter deel van de bloedcellen gaan uitmaken. De drager merkt hier niets van. De bloedcellen functioneren normaal. Maar ze dragen een mutatie mee die hun gedrag subtiel verandert.
‘CHIP is ongelooflijk veel voorkomend. Meer dan tien procent van de mensen boven de zeventig heeft een grote circulerende kloon.’
— Siddhartha Jaiswal, Stanford University
Siddhartha Jaiswal, toen nog als onderzoeker aan het Massachusetts General Hospital, was een van de eersten die de link legde tussen CHIP en hart- en vaatziekten. In een studie uit 2017 liet hij zien dat mensen met CHIP een verdubbeld risico op hartaanvallen hadden — een effect dat niet verklaard kon worden door cholesterol, bloeddruk, roken, of welke andere bekende risicofactor dan ook.
De meest voorkomende CHIP-mutatie zit in het gen TET2. Wanneer TET2 gemuteerd is, produceren macrofagen meer ontstekingssignalen — met name IL-1β en IL-6 — en zijn ze slechter in het oplossen van ontsteking. Het is alsof het immuunsysteem zelf langzaam verandert in een pro-inflammatoire machine.
‘In amper een decennium na de eerste beschrijving is CHIP een nieuwe, veel voorkomende en krachtige leeftijdsgerelateerde cardiovasculaire risicofactor geworden.’
— Peter Libby, Journal of Clinical Investigation, 2024
‘De omvang van het risico is vergelijkbaar met, en mogelijk zelfs groter dan, die van sommige klassieke Framingham-variabelen.’
— Peter Libby, Journal of Clinical Investigation, 2024
CHIP verklaart mogelijk waarom hart- en vaatziekten zo sterk toenemen met de leeftijd, zelfs bij mensen met ‘normale’ cholesterolwaarden. Het is niet het cholesterol dat verandert — het is het immuunsysteem zelf.
Dit inzicht verbindt de eerdere hoofdstukken tot een samenhangend verhaal. De chronische ontsteking (hoofdstuk 19), de falende efferocytose (hoofdstuk 20), het bewijs uit CANTOS (hoofdstuk 21) — CHIP biedt een verklaring voor waarom deze processen misgaan, met name bij ouderen. Het is het verouderend immuunsysteem dat het evenwicht verstoort.
Wat u kunt doen — nu al
De wetenschap die in de voorgaande hoofdstukken is beschreven, is niet louter academisch. Ze leidt nu al tot concrete behandelingen die het landschap van de cardiologie aan het veranderen zijn. De eerste doorbraak kwam uit een onverwachte hoek: een eeuwenoud medicijn tegen jicht.
Colchicine, gewonnen uit de herfsttijloos, wordt al sinds de oudheid gebruikt tegen jichtaanvallen. Het remt ontstekingsprocessen. Jean-Claude Tardif, een cardioloog aan het Montreal Heart Institute, zag het potentieel: als ontsteking een oorzakelijke rol speelt bij atherosclerose, dan zou colchicine — goedkoop, veilig, en al decennia in gebruik — wellicht kunnen helpen.
Tardif ontwierp de COLCOT-trial: meer dan 4.700 patiënten die recent een hartaanval hadden gehad, kregen dagelijks een lage dosis colchicine of een placebo. De resultaten, gepubliceerd in 2019, waren overtuigend: 23% minder cardiovasculaire complicaties in de colchicinegroep.
CANTOS (2017) — Proof of Concept
Canakinumab bewees dat ontstekingsremming werkt, maar was te duur en te riskant voor breed gebruik.
COLCOT (2019) — Praktische doorbraak
Colchicine bood hetzelfde principe in een goedkope, veilige pil. 23% risicoreductie na een hartaanval.
LoDoCo2 (2020) — Bevestiging
Een tweede grote trial bevestigde het effect bij stabiele coronaire hartziekten: 31% minder complicaties.
FDA-goedkeuring (2023)
Colchicine 0,5 mg werd goedgekeurd als eerste ontstekingsremmend middel voor cardiovasculaire preventie.
Toen de FDA colchicine goedkeurde, noemde Tardif het een keerpunt.
‘Dit is de eerste keer dat de FDA een ontstekingsremmend middel heeft goedgekeurd specifiek voor het verminderen van cardiovasculair risico. Het is een erkenning dat ontsteking een behandelbaar doelwit is.’
— Jean-Claude Tardif, Montreal Heart Institute, architect van COLCOT
Toch blijft de uptake traag. Ridker publiceerde in 2025 een commentaar in JACC waarin hij het probleem benoemde.
‘Het falen van evidence-based medicine is niet dat we het bewijs niet hebben. Het is dat we het bewijs niet toepassen.’
— Paul Ridker, JACC, 2025
‘Cardiologen houden nu eenmaal van hun lipiden. Ze zijn traag om het idee van ontsteking op te pakken.’
— Michael Pillinger, NYU Langone Health
‘Colchicine is wellicht de derde meest kosteneffectieve behandeling die ooit is ontwikkeld voor stabiele atherosclerose, na aspirine en statines.’
— Paul Ridker, Brigham and Women’s Hospital
Eric Svensson publiceerde in JAMA Cardiology een analyse die liet zien dat patiënten met TET2-CHIP-mutaties die canakinumab kregen, 62% minder cardiovasculaire complicaties hadden — een aanzienlijk groter effect dan in de algemene populatie. Dit opent de deur naar gerichte behandeling op basis van iemands specifieke immuunprofiel.
En de toekomst is al begonnen. Nicholas Leeper richtte Bitterroot Bio op, een bedrijf dat therapieën ontwikkelt die het CD47-‘eet-mij-niet’-signaal blokkeren om efferocytose te herstellen in atherosclerotische plaques. In 2024 haalde het bedrijf $145 miljoen aan financiering op — een teken dat de industrie de potentie van deze aanpak serieus neemt.
Lijn 1 — Ontsteking remmen
Colchicine, canakinumab en toekomstige IL-6-remmers verminderen het ontstekingsvuur.
Lijn 2 — Resolutie herstellen
SPM-therapieën en resolvine-analogen helpen het lichaam ontsteking actief op te lossen.
Lijn 3 — Efferocytose repareren
Anti-CD47-therapieën en macrofaag-herprogrammering ruimen de necrotische kern op.
Lijn 4 — CHIP aanpakken
Gerichte therapieën voor TET2-dragers en andere CHIP-mutaties.
Het zijn nu Ridker, Libby, Tabas, Leeper, Tardif, Jaiswal en vele anderen die samen een nieuw hoofdstuk schrijven in de cardiologie. Niet door het cholesterolverhaal te verwerpen, maar door het aan te vullen met een dieper begrip van wat er werkelijk misgaat in de vaatwand.
Een nieuw begin
Het verhaal van deze hoofdstukken — van de cholesterolhypothese naar een integraal begrip van atherosclerose — is niet het verhaal van een omvergeworpen dogma. Het is het verhaal van een wetenschap die volwassen wordt. Die leert dat de werkelijkheid complexer is dan elk enkel verhaal kan vatten.
Cholesterol speelt een rol. Ontsteking speelt een rol. Efferocytose, SPM’s, CHIP, het verouderend immuunsysteem — ze spelen allemaal een rol. De vraag is niet meer welke factor de schuldige is, maar hoe ze samenwerken, en hoe we op elk van die punten kunnen ingrijpen.
Voor de patiënt betekent dit hoop. Niet de vage hoop van ‘misschien komt er ooit iets beters’, maar de concrete hoop van behandelingen die nu al bestaan, trials die nu lopen, en een wetenschappelijk fundament dat steeds steviger wordt.
De wetenschap van de ontstekingsresolutie belooft een toekomst waarin we atherosclerose niet alleen vertragen, maar daadwerkelijk terugdraaien. Waarin een diagnose niet het begin is van een levenslang pillenschema, maar het begin van een gericht herstelprogramma.
De komende jaren zullen beslissend zijn. De eerste gerichte ontstekingsremmers zijn goedgekeurd. De eerste efferocytose-therapieën gaan de kliniek in. De eerste CHIP-gerichte behandelingen worden getest. Stuk voor stuk worden de puzzelstukken op hun plaats gelegd.
Dit boek begon met een mythe — de mythe dat cholesterol de enige schuldige is. Het eindigt met een belofte: de belofte van een geneeskunde die het hele plaatje ziet. Die niet alleen vraagt ‘hoe hoog is uw cholesterol?’ maar ook ‘hoe goed werkt uw immuunsysteem?’ en ‘kan uw lichaam zichzelf nog genezen?’
Het antwoord op die laatste vraag is steeds vaker: ja, als we het de juiste hulp geven. Niet alleen een diagnose, maar een begin van een behandeling.